Conscience

Lorsque l’Infini tente de pénétrer leurs équations, ils lui claquent la porte au nez en utilisant des techniques dites « de renormalisation », ou bien ils considèrent que leurs théories sont fausses et ils en créent de nouvelles — telles la théorie des cordes où de minuscules cordes vibrantes et élastiques se substituent à des particules corpusculaires, points agités de l’espace-temps qui ouvrent sur des infinis, et la gravitation quantique à boucles qui redéfinit l’espace et s’attaquent aux « singularités », celle initiale juste avant le Big Bang et celle tout au fond des trous noirs, aspirateur de matière et de rayonnement.

Mais on n’en finit jamais avec l’Infini. La quête de savoir, le désir de connaître, ne saurait se crisper sur ce stade qui relève parfois davantage de la « métaphysique » que de la physique pure.

Les progrès récents et fulgurants de la génétique favorisés par les outils de séquençage à très haut débit du génome permettent aux biologistes moléculaires de lancer une vaste offensive sur le front du Vivant, pour non seulement mieux le comprendre mais aussi tenter de le recréer. Plongée profonde dans la pensée de Dieu !

Les modèles animaux traditionnels, souris, drosophile, poisson zèbre, s’avèrent tout à fait insuffisants. C’est l’être humain qu’il faut fouiller de fond en comble, mais il ne s’agit plus ici de cultiver des cellules organiques dans des boîtes de Petri car on n’en retire qu’une vision imparfaite de ce qui se passe, puisqu’en deux dimensions, et les « criblages » chimiques, les tests de médicaments entre autres, manquent totalement d’efficacité.

Il faut penser et travailler en trois dimensions. Pour ce faire, les scientifiques fabriquent des modèles réduits d’organes, des organoïdes, à partir de cellules souches dites cellules ES, ou cellules primordiales non spécialisées mais qui peuvent l’être en n’importe quoi — elles sont « totipotentes » — ou des cellules déjà spécialisées, épithéliales ou sanguines par exemple, que l’on déprogramme, que l’on rend « pluripotentes », pour les reprogrammer en tout autre chose, cellules dites iPS [1].

La déprogrammation d’une cellule mature, spécialisée, se fait par la « réactivation des gènes et des signaux embryonnaires de dédifférenciation et de prolifération illimitée » [2]. Plus précisément, on insère dans cette cellule la copie de quatre gènes dits de « dédifférenciation », de déspécialisation, qui étaient actifs dans les cellules souches, au moyen de virus dont on a annihilé le potentiel pathogène et qui se dilueront au fil des divisions cellulaires, car les cellules redevenues pluripotentes se multiplient rapidement par clonage. Autrement dit, on éteint les gènes de différenciation exprimés dans la cellule adulte.

Pourquoi ne pas utiliser des cellules déjà spécialisées pour la fabrication des organoïdes ce qui devrait en toute logique faciliter le travail ? Parce que ces cellules adultes ont accumulé des mutations et des marques épigénétiques dues aux stress environnementaux ou comportementaux subis. Les cellules matures ne sont jamais de jeunes vierges. Donc, on remet le compteur à zéro et ainsi on élimine les risques délétères.

Chaque cellule, humaine ou autre, est à concevoir comme une usine, une fabrique de protéines, c’est-à-dire de petites briques du Vivant façonnées avec un argile bien particulier, les acides aminés, dont l’origine pourrait être les « métaux », carbone, oxygène, azote etc., disséminés dans les nuages interstellaires suite aux explosions d’étoiles, les supernovae, puis synthétisés dans et transportés par les comètes. Tout participe à tout dans le grand Tout !

Dans chaque cellule humaine il y a des centrales énergétiques, les mitochondries, très très anciennes bactéries dotées de leur propre génome, tout un tas d’autres organites, et un noyau qui contient la molécule d’ADN de deux mètres de long, approximativement, et de deux nanomètres d’épaisseur, molécule d’ADN découpée en vingt-trois paires de chromosomes et qui compactée avec un certain nombre de protéines forme comme une pelote de laine, la chromatine. Pour mémoire un corps humain est composé en moyenne de trente mille milliards de cellules, sensiblement moins que de bactéries, et l’ADN comporte environ vingt-deux mille gènes codant pour des protéines.

Ces gènes codants ne représentent qu’une faible partie de l’ADN, le reste constituant ce qu’on appelait il y a peu encore « l’ADN poubelle » mais qui est en fait très actif car rassemblant tout un tas de séquences de régulation de l’activité génique dont de bizarres gènes sauteurs, les « transposons », encore assez mal connus mais qui représentent plus de la moitié du génome.

L’ADN étant confinée dans le noyau sous la forme de chromatine, il faut qu’il envoie un message à l’extérieur, dans le cytoplasme, pour fabriquer la ou les protéines nécessaires. Une grosse molécule, l’ARN polymérase, ouvre la chromatine, lit la séquence concernée et, sous le contrôle strict des micro-ARN, la transcrit en ARN messager, le fameux « chevalier blanc » de la pandémie, qui lui peut sortir du noyau jusqu’au ribosome, une sorte d’atelier où l’attendent un traducteur, l’ARN de transfert, et des ouvriers, les ARN ribosomiques, qui vont synthétiser les protéines à partir des acides aminés qu’ils ont en stock. Donc une sacrée organisation quand même ! mais très lourde avec une pléthore d’intervenants, de travailleurs, les divers ARN, ce qui fâcherait énormément n’importe quel conseil d’administration d’une entreprise transnationale.

Donc, les cellules ES ou iPS sont mises en culture dans un milieu en trois dimensions, un mélange gélatineux de protéines, à la fois nutritif, fonctionnel et structurant, le « matrigel » enrichi ou non par une autre protéine, la laminine. Quand elles sont en groupe les cellules s’autoorganisent et cette autoorganisation se fait en trois phases. Elles se collent entre elles, elles s’agrègent, spontanément, par des jonctions intercellulaires, c’est la phase d’autoassemblage. Puis elles s’organisent en fonction du type d’environnement qu’elles rencontrent, le type de protéines présentes, en dehors de toute programmation initiale et sans hiérarchie aucune, c’est la phase d’auto-organisation proprement dite. Enfin, et concomitamment, en fonction des signaux qu’elles reçoivent et qu’elles échangent, elles adoptent une structure et une forme, une architecture, c’est la phase d’auto-morphogenèse.

Ainsi les cellules communiquent entre elles et coordonnent leur activité. Elles ont la capacité de percevoir leur micro-environnement et de répondre correctement aux signaux émis par celui-ci. La communication entre les cellules se fait par contact direct ou bien à distance, plus ou moins grande. Tout passe par des messages biochimiques entre l’émetteur, une cellule sécrétoire, et des récepteurs situés tant en surface des cellules cibles, sur la membrane, qu’en interne, dans le cytoplasme. Le signal induit des réponses de différentes natures, fabrication de protéines, déclenchement de défenses immunitaires, etc. etc. Ce phénomène d’induction via des « voies de signalisation » est central en biologie.

Pour concocter des organoïdes c’est quand même une sacrée cuisine ! Comme le répète à l’envi le professeur Denis Duboule [3], il n’y a pas qu’une seule recette pour mitonner les différents organoïdes car, en laboratoire, « in vitro » comme on dit, des modèles réduits d’organes on peut en fabriquer de tous les types, des intestins, des rétines, des foies, des reins, des poumons et même des cerveaux, les « mini brains » ou cérébroïdes, et on ira jusqu’à la fabrication d’embryons, les embryoïdes.

Pour cela, il faut envoyer les bons signaux aux cellules, différencier (ou non) les cellules ES ou redifférencier les cellules iPS en utilisant des facteurs de croissance spécifiques, c’est-à-dire des acides aminés, des nucléotides qui sont les éléments de base de l’ADN et de l’ARN, des vitamines etc., ainsi que des « facteurs de transcription » pour un lignage cellulaire donné, protéines qui interviennent, comme leur nom l’indique, dans la transcription en interagissant avec l’ADN et l’ARN polymérase. Pas facile tout ça !

Les chercheurs utilisent très souvent dans leurs travaux une technologie aussi sophistiquée qu’inquiétante répondant au doux nom de CRISPR-Cas9. CRISPR est un brin d’ARN qui va reconnaître une séquence « homologue » d’ADN, c’est-à-dire un ARN qui a une origine commune avec cette séquence d’ADN, autrement dit un gène que l’on ne doit pas concevoir comme un simple grain mais comme une suite de nucléotides et qui présente des parties codantes, les exons, et des parties non codantes, les introns. Cas9 est une protéine et plus précisément un enzyme dit « de restriction » qui coupe cette séquence et laisse un trou pour l’installation d’une autre séquence.

Ainsi on peut remplacer un gène malade par un gène sain ou étudier l’impact d’un gène précis ou encore insérer une molécule fluorescente pour marquer un gène ce qui permet de suivre l’expression de celui-ci dans un organisme, une souris par exemple. Pour transporter tout ce bazar dans ledit organisme on utilise un vecteur viral, comme expliqué plus haut. Pas facile tout ça ! Ce qui est inquiétant c’est qu’avec cette technologie on peut carrément modifier le génome [4].

Quoi qu’il en soit, sans rentrer davantage dans la recette de chacun, enfin pas de tous, car longue et compliquée cette recette, il faut retenir que les organoïdes en culture fonctionnent comme les organes qu’ils sont censés représenter, ce qui permet de modéliser de nombreuses pathologies humaines, tester l’efficacité et la non toxicité de molécules thérapeutiques et concevoir aussi de nouvelles stratégies en médecine régénérative, contre le cancer, les maladies neurodégénératives...

Tout ceci est bien vertueux !

Néanmoins ! Denis Duboule affirme que les scientifiques se posent continument des questions d’éthique, et il déplore que la société ne s’empare pas elle-même desdites questions. Encore faudrait-il que la société soit tenue informée des avancées de la recherche car le fossé entre la Société et la Science est abyssale. Selon eux, les chercheurs, l’éthique commence par la politesse la plus élémentaire c’est-à-dire demander aux « donneurs » leur consentement « éclairé » que ce soit pour les prélèvements cellulaires, cellules souches et cellules somatiques à dédifférencier, les embryons surnuméraires lors d’une FIV, fertilisation in vitro, fruit d’un projet parental initial, ou bien alors résidu d’une IVG. Mais quel contrôle réel peuvent exercer les « donneurs » sur l’utilisation de leur don ?

On pourrait rapidement passer de la cuisine raffinée à l’atelier de mécanique générale, plus trivial dans les termes, autrement dit ne plus se contenter de modèles réduits pour « faire de la Science », mais de concevoir et d’usiner des organes grandeur nature, véritables pièces détachées du corps humain, pour faire de l’argent... sous couvert d’avancées médicales majeures évidemment. Les scientifiques eux-mêmes évoquent à terme un « risque de dérive commerciale » car la médecine d’aujourd’hui emprunte ses ambitions ainsi que son jargon à l’économie ultralibérale de laquelle elle est devenue un secteur insigne.

Des « banques » de cellules iPS, issues de cellules matures de « donneurs » dits sains sélectionnées pour leur profil immunologique en vue d’écarter les problèmes de rejet pour le receveur, sont déjà créées. Réification de l’humain ! Suspension de l’être ! Réparation de l’objet par la Technoscience ! Mais il y a des objets de luxe et d’autres prolétaires, et ces réparations, une fois certains paramètres maitrisés, la prolifération cellulaire, les mutations génétiques et les marquages épigénétiques toujours possibles durant le process de fabrication des pièces détachées, ne profiteront qu’au tout petit nombre des premiers et absolument pas à la foule immense et grossissante des seconds, du fait de leur coût et des perspectives de profits faramineux.

Pour fabriquer un organoïde s’apparentant à un mini cerveau il faut quelques milliers de cellules souches qui viennent se coller ensemble et former des sphères. Au bout de deux semaines, on introduit les sphères dans du « matrigel » et on place le tout dans un bioréacteur, un matériel qui favorise la fermentation, et au bout de trois ou quatre semaines sont obtenues des structures faisant penser à un cerveau et qui se développent grâce à un mélange de facteurs de croissance, d’insuline et autres protéines, et qui s’autoorganisent en différentes régions et sous-régions. Les chercheurs suivent la mise en place en utilisant des marqueurs pour identifier les types de cellules concernés — il y en a beaucoup — séquencent les ARN, suivent les flux de calcium, l’activité du cerveau etc. Bref ! C’est la cuisine, ici très simplifiée, des mini-cerveaux ! Les neurones fonctionnent parfaitement et répondent à des stimuli positifs ou négatifs. Certes, les mini-cerveaux ne sont pas des cerveaux, ce sont des modèles réduits expérimentaux, mais certains estiment quand même que s’ils devenaient vraiment conscients, s’ils se mettaient à éprouver un sentiment, ou de la douleur, ou du plaisir, ça poserait moult questions, sur ses statuts moral et juridique et bien sûr philosophiques.

Cette histoire de cerveaux « décorporalisés », quasi-autonomes, peut renvoyer à une jolie fable de la Physique qui raconte que dans certaines régions de l’Univers, de plus faible entropie, des particules pourraient s’assembler et former des cerveaux, les « cerveaux de Boltzmann ». Superposition de Pensées !

Quelques rappels, nécessaires sans doute, sur le développement de l’embryon, l’embryogenèse. Tout commence avec la division du zygote, l’œuf, en deux blastomères. À partir de là, une série de clivages des blastomères jusqu’à un peu plus de cent cellules et compression de celles-ci en une boule avec une cavité au milieu, c’est le blastocyste [5]. Après un très court moment, le blastocyste se retourne comme une chaussette, ce qui était à l’extérieur entre à l’intérieur et la cavité est remplie. Il y a alors constitution de trois feuillets, l’endoderme tout au fond qui donnera les organes, le mésoderme, au milieu, qui donnera les os, les muscles et le sang, l’exoderme, au-dessus, qui donnera les neurones et l’épiderme. On appelle cette phase la gastrulation qui permettra le voyage des cellules vers la muqueuse utérine et l’implantation profonde dans celle-ci grâce à une hormone, la progestérone

À partir de la gastrulation, on ne peut plus vraiment parler d’embryon mais de fœtus, et commence alors la phase de neurulation, c’est-à-dire la mise en place du système nerveux dorsal avec la moelle épinière. Mais pour quelques jours on ne voit plus rien du tout car le fœtus est noyé dans la muqueuse utérine et c’est embêtant parce que précisément on est en pleine neurulation et puis il y a la mise en place des organes, l’organogenèse. La « boîte noire » intégrale ! Le travail à partir des embryons surnuméraires de la FIV est limité dans le temps et le modèle murin, les souris, même s’il donne des informations importantes, n’est pas parfaitement adapté, l’embryon de la souris ne se développant pas au même tempo que celui de l’humain. D’où recours aux pseudo-embryons, les embryoïdes, réalisés toujours à partir des mêmes matériaux les cellules souches, ES, et les cellules souches pluripotentes induites, iPS, et on passe par les différentes phases, blastoïdes puis gastruloïdes, puis embryon intégré, l’embryon humain post gastrulation.

On fait du séquençage d’ADN et d’ARN à tous les âges de l’embryon, on cherche à identifier les cellules concernées et les gènes impliqués, on fait du « maping », la cartographie de tout ça, on pratique des coupes sériées, on trouve des gènes qui sont exprimés dans certaines tranches et pas dans d’autres et on met en évidence des réseaux, c’est-à-dire des gènes qui produisent ensemble un certain type de protéine, on utilise l’outil CRISPR-Cas9 pour créer des tas de mutation afin de perturber le système, on travaille avec le microscope à effet de lumière pour visualiser en 3D les différentes parties de l’embryon ou du fœtus et le « deep learning » pour analyser des organes « branchés » comme des arbres, les poumons par exemple etc. etc. Pas facile tout ça !

La finalité de toute cette alchimie ce n’est pas de transmuter le plomb en or, ni la quête d’un absolu de la connaissance ! Comme le précise Nicolas Rivron, il s’agit de comprendre ce qui se passe au cours des six premières semaines, les contraintes et les vulnérabilités propres à l’embryogenèse humaine, en vue d’éviter pas mal de problèmes par la suite, et puis aussi on vise l’amélioration des techniques de fertilisation in vitro, la fameuse FIV. Tout le monde y pensait, mais c’est Jean-François Guérin, président du conseil d’orientation de l’agence de biomédecine, qui le formule clairement et avec une inquiétude non feinte : « Ces recherches pourraient conduire, dans un terme restant à définir, à un bouleversement total du dogme de la reproduction sexuée » [6].

Dans son « Crépuscule », François Flahaut avait discerné chez l’individu prométhéen des derniers siècles « une idée de soi sous-tendue par un fantasme d’auto-engendrement et d’indestructibilité » et de citer Sartre : « La liberté, c’est précisément le néant [...] qui contraint la réalité humaine à se faire au lieu d’être » [7]. Enfin d’ajouter « Si, comme le culturalisme encourage à le penser, tout ce qui nous définit — y compris le "genre" — est socialement construit, ne pouvons-nous pas nous déconstruire et nous reconstruire, subvertir ce qui nous détermine et affirmer ainsi notre propre transcendance ? »  [8].

Il conviendrait donc de s’inventer soi-même, autrement dit sans recourir à Pandora qui, ne l’oublions pas, tenait dans la boîte de maux qu’elle a déversés sur les hommes la sexualité et la reproduction. Le transhumanisme et surtout le post-humanisme qui sont en marche depuis trop longtemps déjà iront encore bien plus loin que cela.

2025, À suivre.